基石药业:好故事从肺癌药“小宇宙”开始

国家药监局官网显示,基石药业潜在同类最优PD-L1抗体药物择捷美®(舒格利单抗注射液)拓展适应症在近日获批,用于在接受铂类药物为基础的同步或序贯放化疗后未出现疾病进展的、不可切除、III期非小细胞肺癌患者(NSCLC)的治疗,择捷美®因此成为全球首个获批用于治疗同步或序贯放化疗III期非小细胞肺癌患者的PD-(L)1抗体。此次获批也是基石药业自2021年以来取得的第八项新药上市申请的批准。而同样不久之前,港股基石药业发布了2021年报。

我是从21年半年报开始关注这家公司,那时它的两款小分子精准抗癌药刚上市。这次年报中披露,全年有四款药物获批上市,在这家创新药企商业化的第一年,获批药品数量已经和一些创立时间更早的老牌港股18A持平,以两款小分子为主的销售额超过1.6亿,此外还获得了超过八千万的管线授权费用,整体表现不错。

提到基石药业,业内评价是:肺癌药高手。为何?因其构建了一个聚焦非小细胞肺癌(NSCLC)的创新药“小宇宙”,核心是全球同类最优PD-(L)1抗体择捷美®。再加上中国首个RET抑制剂普吉华®和全球同类最优药物洛拉替尼,三军共同围剿中国最大的细分癌种—NSCLC。目前洛拉替尼治疗ROS1阳性晚期非小细胞肺癌的关键性临床试验在中国展开,普吉华®和择捷美®都已经获批,且择捷美®已经在NSCLC领域获批了两个适应症。

肺癌之外,基石药业早早就开始了管线2.0战略以发展下一代药物,包括进度全球前三的靶向ROR1 的抗体偶联药物(ADC)CS5001,业界重点关注的三特异性抗体CS2006,公司强大的研发实力得到业界公认。根据年报,基石药业在21年底现金有16亿,也是储备了足够的弹药推进这两个项目的临床进展。

凡是过往,皆为序章。之前,中国创新药企故事侧重于前半部分—研发;如今,投资者开始盯着故事的后半部分,它的评价对象是市场能力,即创新药企要能赚钱。基石药业从管线立项起就以商业化潜力为根本,与国内外大型药企达成多项商业合作,可谓胸有成竹。

1、肺癌药“小宇宙”核心–同类最优的PD-(L)1

在国内卷生卷死的PD-(L)1市场,截至目前从跨国药企到本土创制,已上市的品种达到12个,其中三分之二获批了NSCLC适应症,因为NSCLC市场真的大到不能放弃。2020年中国肺癌新发患者约有82万人,NSCLC患者占比约85%,其中七八成处于III期和IV期阶段。

这么多选手同场竞技,如何判定谁是同类最优PD-(L)1抗体?我认为必须从三个角度出发:

1)临床研究受到业界同仁的认可程度,即研究本身的质量问题,这是药品评价的起点;

2)临床研究疗效数据的直观比较,即同类最优的尺度问题;

3)可获益患者规模,即市场潜力问题。

这三个问题,择捷美®给出了很好的答案。

首先,其临床研究质量在业内受到同仁高度认可——1月15日,全球临床研究期刊“顶流”–The Lancet Oncology(《柳叶刀-肿瘤学》)以双响炮的形式,重磅发表了基石药业择捷美®的用于NSCLC领域的两项研究结果,分别来自于名为GEMSTONE-301和GEMSTONE-302的临床试验。须知,在柳叶刀杂志上发表的研究,质量得是全球同行公认的。

基石药业:好故事从肺癌药“小宇宙”开始

(本土创制的几款PD-(L)1抗体用于NSCLC的注册性临床研究所发表文献的影响因子对比)

实际上,早在2021年9月举办的两场肿瘤研究者全球峰会–世界肺癌大会年会和欧洲肿瘤内科学会年会上,GEMSTONE-302和GEMSTONE-301研究就分别入选大会口头报告并向全球公布。

在强者如云的临床研究界,择捷美®临床研究的质量得到了同行研究者的交口称赞,“大家都说好才是真的好”,世纪初家喻户晓的广告语在此分外贴切。

第二,择捷美®在疗效数据比较中再胜一筹。要证明疗效好,择捷美®怎么能不和K药(帕博利珠单抗)、O药(纳武单抗)、I药(度伐利尤单抗)这种霸王龙级别的对手较量一番呢?

先看GEMSTONE-302研究,择捷美®获批用于联合化疗一线治疗IV期鳞状和非鳞状NSCLC患者就是基于这个研究。

下图比较了包括K药和O药在内的多款PD-(L)1抗体用于IV期NSCLC患者时,降低疾病进展或死亡风险的比例,以及中位PFS延长时间。择捷美®在非鳞癌中的表现与K药相当,在鳞癌中的表现胜过K药,整体表现更是胜过K药、O药在内的所有对手。

基石药业:好故事从肺癌药“小宇宙”开始

就在今年1月,GEMSTONE-302研究又公布了更新数据,它达到总生存期(OS)的研究终点,成为全球首个联合化疗显著改善鳞状和非鳞状IV期初治NSCLC患者OS的PD-L1单抗。众所周知,OS是评价肿瘤药物疗效的金标准。主要研究者周彩存教授表示,OS数据证明择捷美®有望改变晚期NSCLC一线治疗格局,成为晚期NSCLC的首选肿瘤免疫治疗药物。

再看GEMSTONE-301研究,择捷美®刚刚获批用于在同步或序贯放化疗后未发生疾病进展的、不可切除的III期NSCLC患者的巩固治疗就是基于这个研究。

与预期相同,择捷美®获得了同步或序贯放化疗的两种患者PFS均获益的数据,而且OS获益趋势非常明显。而所有其他的PD-(L)1中,仅有I药获得了同步放疗患者获益的数据,并没有获得序贯放化疗患者获益数据。

进一步,I药的注册性临床试验PACFIC中53%的入组患者是IIIA期,而GEMSTONE-301研究中只有29%是IIIA期,其他都是更晚期的IIIB和IIIC期。在入组病人晚期比例更高的情况下,择捷美®和I药仍然可以比肩论道,甩下其他所有竞争者。

综合两个注册性临床数据,择捷美®治疗III期和IV期NSCLC的综合实力,独占鳌头。

第三,择捷美®可获益患者规模远超竞品。所覆盖的III期和IV期NSCLC患者全人群大约年增50万人,按目前5万一年药费测算,潜在市场规模250亿元。而且,择捷美®是获批针对序贯放化疗后未发生疾病进展的III期NSCLC患者的唯一PD-(L)1抗体。国内此类患者中70%是序贯放化疗,每年大概新增15-20万例,仅这一市场规模就能达到80亿元。

在如今瞬息万变的市场上,成为同类最优产品的商业意义自不必多论,但基石药业择捷美®的潜力不止于此。它在扩展肺癌领域以外适应症的道路上亦是健步如飞。

今年1月,择捷美®治疗复发或难治性结外自然杀伤细胞/T细胞淋巴瘤(R/R ENKTL)的注册性临床研究(GEMSTONE-201)达到主要研究终点,拟递交新适应症上市申请。目前尚无PD-1或PD-L1抗体被批准用于治疗R/R ENKTL,择捷美®有望成为同类首创。由于该项研究成果具有高度价值,美国FDA和中国CDE全都授予了突破性疗法评定。

并且,择捷美®在针对食管鳞癌和胃癌适应症方面的研发也非常顺利,同在1月完成两项重磅三期注册性临床试验的受试者入组。

综合上述适应症的开发进展,择捷美®已是中国适用人群最广泛的PD-L1抗体。

尽管优点多多,要把择捷美®卖好,仍然是要铺大量销售人员到具体医院的。以基石药业目前的体量无法支撑上千人肿瘤销售团队,于是有了基石与辉瑞双向选择的故事,在本文的第三部分再细说。

2、从肺癌铁三角,到揽入ADC黄金靶点ROR1的管线2.0

任何个体现象的出现,背后一定有严丝合缝的体系。基石药业在选择临床的靶点和适应症时,早已设计好了未来管线构架的互补和差异化。基石药业目前有15个管线,自然是针对不同的靶点和适应症,不过目前上市/快上市的新药中成合围之势的,是在肺癌治疗领域。如果说择捷美®是肺癌领域的突围猛将,那其身侧也不乏精准强兵。

2021年,除了免疫药物择捷美®外,基石药业还有两个靶向药获批上市,普吉华®(普拉替尼)和泰吉华®(阿伐替尼)。普吉华®是国内首个获批上市的RET抑制剂,目前上市适应症是RET融合阳性NSCLC患者的II线治疗,今年很可能会提交此类患者的一线治疗的补充上市申请。泰吉华®是全球首款用于治疗携带PDGFRA外显子18突变的胃肠道间质瘤(GIST)成人患者的药物。

2021年6月,基石药业与辉瑞宣布合作开发洛拉替尼,12月获批在中国开展用于ROS1阳性NSCLC患者的关键性临床研究,2022年5月实现首例患者入组。中国NSCLC每年确诊病例中2-3%为ROS1阳性,当前缺乏靶向治疗药物。而洛拉替尼在之前的研究中表现出对ROS1阳性晚期NSCLC患者显示出强效、选择性的抑制活性。

择捷美®,普吉华®和洛拉替尼形成的铁三角意味着,基石药业现有NSCLC管线版图囊括了免疫治疗方式的主流PD-(L)1市场,以及靶向治疗方式中有潜力且竞争者相对较少的针对RET和ROS1靶点的细分市场。

这大概是基石药业被称为肺癌药高手的由来,对肺癌市场的充分理解,丰富的肺癌临床经验,以及满足关键临床需求的管线布局。不过,基石药业并不是一家只针对肺癌的创新药企,它的强项还有很多,比如用于胃肠道间质瘤的泰吉华®,用于血液瘤的拓舒沃®,用于肝细胞癌的CS1003,特别是在这两年业界最火的创新药类别–抗体偶联药物(ADC)方面,它也有品种全球领先。

今年1月,基石药业宣布靶向受体酪氨酸激酶样孤儿受体1(ROR1)的ADC–CS5001获得FDA批准开展临床研究。

尽管国内ADC只上市了4个,其中3个进口,但在研品种已经很多。基石药业选择了打差异化策略,放弃那些已经有扎堆趋势的ADC靶点,而是针对初步展示出治疗潜力的黄金靶点ROR1进行开发。

由于起步早,进展快,数据好,基石药业已然与两家一线跨国药企并列在该领域全球第一梯队,而另外两家ROR1 ADC的交易价格都已超过10亿美元。不得不赞叹基石药业的眼光精准。

此外,去年9月,基石药业还有一款药CS2006在国内获批新药临床试验,这也是一款潜在同类首创/最优肿瘤药,是靶向PD-L1/4-1BB/HAS的三特异性抗体,极有可能成为下一代肿瘤免疫治疗的领先药物和肿瘤联合治疗的新骨架分子。

整体上,从基石药业2.0阶段的管线来看,基石药业明显是分析市场现状后知己知彼的布局——更加强调商业化。目前基石药业已建立了15种肿瘤候选药物组成的丰富产品管线,管线就是药企的生命线,看管线就能看到未来。

3、商业化前景:广阔天地大有作为

内卷时代,一家创新药企能不能活下去,除了看研发成果,还要看商业化能力。而商业化能力首要考验的就是临床进度够不够快,毕竟天下功夫唯快不破。可以说,盯不盯得准管线,看的是眼光。拿不拿得下临床,看的是本事。

从基石药业的表现来看,不仅拿下了临床,而且推进得又好又快。基石药业加速择捷美®的临床开发从国内第12位进入临床,上升至全球NSCLC第一梯队,仅仅用了四年左右时间。与其他本土生物制药企业相比,基石药业择捷美®IV期NSCLC临床试验时间缩短了1/2;而III期NSCLC临床试验时间,与大型跨国制药企业相比,更是缩短了约2/3。

正因为基石药业管线布局兼顾技术成熟性与市场潜力,且能够以极高效率推动临床进展,业界翘楚们才竞相与其合作。

2021年11月22日,恒瑞医药将花费最高约13亿元引进基石药业的CS1002在大中华区的研发、注册、生产和商业化的独占权利。恒瑞医药将向基石药业支付包括5200万元的首付款、2500万元的研发里程碑付款,以及11.85亿元的商业化里程碑款。除此之外,恒瑞医药还将向基石药业支付10%至16%的销售提成。消息一出,举座皆惊。

CS1002是基石药业研发具有同类最优潜力和差异化给药方式的全人源抗CTLA-4单克隆抗体,目前处于临床开发阶段。CTLA-4是为数不多的经过临床验证的肿瘤免疫联合疗法的靶点,与PD-1联合的双免疫检查点疗法具有显著优势。CS1002在早期临床开发中取得了巨大的成果,包括发现了不同的给药方案,在多种适应症中显示出有效性和优越的安全性。

众所周知,恒瑞是国内最大最强的传统药企之一,拥有顶级的流通和商业化能力,但去年日子不算顺遂,在这种时刻选择基石药业的CS1002,只能说明恒瑞对这款药非常看好。对基石来说,独立开发CS1002的投入巨大,而与恒瑞的联姻如虎添翼,CS1002与恒瑞已有PD-1等肿瘤管线联合,将最大程度释放商业化潜力。

这不是基石药业第一次因巨额授权而艺惊全场。2020年,基石药业将择捷美®的开发与商业化先后授权出去,在中国大陆地区的授权给了辉瑞,在海外的授权给了EQRx公司。这两项授权给基石药业带来丰厚回报,与辉瑞的合作最高达到2.8亿美元的里程碑付款,中至高十位数比例的分级特许权使用费,与EQRx公司的合作带来1.5亿美元的预付款、最高达11.5亿美元的里程碑付款以及净销售额的两位数比例的分级特许权使用费。

择捷美®国内市场的重点在公立医院。辉瑞深耕中国多年,广泛覆盖超过4600家医院,约占市场的90%,商业化能力惊人,但当前自身在华没有获批的PD-(L)1抗体,故而主推临床优势明显的择捷美®。海外市场上,由于美国政界已出现针对中国药企临床研究的苗头,EQRx目前在广泛推进英国、中东、土耳其和非洲的申报注册工作。

基石药业自身的市场能力当下聚焦在普吉华®、泰吉华®和拓舒沃®这三款靶向药物上,大约300人的团队铺到了核心地区的600家医院,商业保险合作计划达到了60余家,今年医院和商保计划数还将增加。

普吉华®、泰吉华®、拓舒沃®作为精准治疗药物,患者只要有相关基因突变就可以用药取得较好疗效。要解决的问题就是患者必须知道自己有这个突变。通过参与临床指南编写,药企宣传教育,优化第三方实验室合作伙伴的检测流程,最重要地,参与“大爱无罕”公益项目免费为患者检测,基石药业已将RET+(普吉华®靶点)/PDGFRA外显子18(泰吉华®靶点)检测率从药品上市前40%提高到60%,IDH1检测率(拓舒沃®)提升到目前的70%,且2022年还将努力持续提升患者基因检测率。基石药业还建立了“生命基石”项目,包含大量患者教育课程,通过“生命守望”平台便于患者随访和保留,目标是将70%的患者纳入到患者管理计划。

基石药业各款药物已列入CSCO NSCLC/GIST诊疗指南、中华医学会指南及非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南等10多项中国国家指南,通过在精准治疗论坛、专病研讨会、药品上市会、罕见病大会广泛发声,以及多个患者使用案例的互联网分享,医生认知程度不断提升。2021年,基石药业参与1,500多项活动,触达超过10,000名全国重要的KOL和医疗专业人士。今年7月将举办拓舒沃®上市会,预期包括国家血液系统疾病临床医学研究中心主任王健祥在内150个血液病专家会参与。2022年,基石药业精准治疗药物的推广目标之一是要争取所覆盖医院的90%开具出处方,80-90%的医疗专业人士主动推荐。

上面这些市场投入都是不低的,但长期将带来巨大回报。随着NDA数量进一步增加,销售额的快速提升,相信基石药业市场团队的规模也会做相应的扩大,千人团队并不遥远。

一个药企的未来,不仅看研发能力,还要看商业化进程。广阔天地大有作为,从肺癌药“小宇宙”的研发到商业化,基石药业的好故事刚开始。

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