亚虹医药以专科战略开启商业化之旅 核心管线希维她®将于2024Q2提交NDA

最近两个季度,亚虹医药专科化战略再进一步,取得多重进展。研发方面,用于非手术治疗宫颈高级别鳞状上皮内病变(HSIL)的光动力药械组合产品希维她®的国际多中心Ⅲ期临床试验达到主要研究终点,并预计2024年二季度递交新药上市申请;用于膀胱癌诊断及手术的药物海克威®Ⅲ期临床试验达到主要研究终点,且上市申请已获得受理;用于膀胱癌的唯施可®与PD-1抑制剂百泽安®联合新辅助治疗肌层浸润性膀胱癌(MIBC)临床试验完成II期临床试验期中分析并取得积极结果;唯施可®单药治疗未经治疗的中危非肌层浸性膀胱癌(NMIBC)的III期临床试验处于临床入组阶段;唯施可®与化疗灌注联用用于二线治疗化疗灌注复发的中高危NMIBC临床结果虽未达预期,但为后续临床开发提供了数据支持。

商业化方面,亚虹医药用于晚期肾细胞癌患者的迪派特(培唑帕尼片)和另一款抗癌药物欧优比(马来酸奈拉替尼片)已在去年四季度贡献收入。随着新品种持续上市,其专科商业化道路已正式开启。

药企物种里有一类,擅长在细分领域做到极致,成为全球范围内的专科药物领导者。比如专注于皮肤科疾病治疗领域的LEO Pharma和以攻克人体疼痛为己任的Grunenthal,年度营收折算人民币后均稳超百亿,市场地位稳固。亚虹医药是采用这类发展哲学的典型,在研管线聚焦于泌尿生殖系统肿瘤领域,谋求诊疗一体化和海内外市场联动。对于立项、临床开发和商业化的创新药企三部曲,亚虹医药管理团队有哪些独到认知,以下稍作探究。

深眸——洞察临床需求缺口和快速增长机遇

亚虹医药泌尿生殖产品管线汇总(图一)中显示,宫颈癌前病变和膀胱癌是重点立项领域,这种选择与其洞察临床需求缺口和快速增长机遇密切相关。

亚虹医药以专科战略开启商业化之旅 核心管线希维她®将于2024Q2提交NDA
亚虹医药以专科战略开启商业化之旅 核心管线希维她®将于2024Q2提交NDA

图一:泌尿生殖系统产品管线

宫颈癌主要由持续的高危型HPV感染引起,特点是要经历癌前病变,可分为宫颈低级别鳞状上皮内病变(LSIL)和HSIL。约20%的HSIL在10年内进展为浸润性宫颈癌,因此对HSIL的早期筛查和干预治疗对于宫颈癌的防治具有重要意义。据弗若斯特沙利文预测,2020年全球和中国分别有1400万和210万人患有HSIL,到2030年将分别增长到1600万和220万。

而当前以手术治疗HSIL有明显缺点。HSIL中近三成为育龄期妇女。专家共识中推荐HSIL优先选择宫颈切除手术治疗,最常见的治疗方式包括宫颈环形电切术和冷刀锥形切除术,但这两种术式均对妊娠结局有远期影响,尤其是增加了早产和流产风险。简单计算,全球和中国至少分别有500万和70万患者,亟待无创治疗方案保持宫颈结构和功能完整。尽管人群规模如此庞大,至今却没有非手术治疗产品上市。

亚虹医药创始人、董事长潘柯用了个形象的比喻说明这种现象,将肿瘤患者人群比作一个漏斗,上方是早期患者,往下则是中晚期患者,新药开发工作者容易将目光放在漏斗下方,却忽略了漏斗上方的庞大临床需求。而别人忽视的空白市场,正是亚虹重视的发展机遇。

希维她®是集药物和器械为一体的光动力治疗产品,通过活性氧和抗原刺激两条途径杀死病变细胞。其药物活性成分是5-氨基酮戊酸己酯,被靶细胞吸收后会转变为光敏剂并蓄积,在特定波长光照下产生大量活性氧,进而诱导病变细胞凋亡、坏死;同时,细胞在凋亡过程中释放HPV抗原,刺激免疫系统增加T淋巴细胞水平,帮助杀死病变细胞。作为无创治疗方案,希维她®进行治疗时,医生将药物软膏施于器械装置上,然后将器械放在宫颈口,之后患者即可离开医院自由活动,药物在5小时内经病变细胞吸收代谢产生光敏剂,此时器械内置光源打开进行治疗,结束后患者可自行取出装置,依从性极好。

除了宫颈癌前病变,膀胱癌也是亚虹医药重点发力方向。膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一,可分为NMIBC和MIBC。参考招股说明书中数据,预计到2025年,全球和我国膀胱癌新发患者人数将分别达到64.9万和10.2万。处于漏斗上方的NMIBC患者占比达75%,当前标准治疗手段是采用经尿道膀胱肿瘤切除术,术后须辅助以膀胱灌注药物治疗降低复发率。

NMIBC具有显著未满足的临床需求。首先,无论化疗灌注和BCG灌注都有严重尿道刺激,后者甚至可能引发全身不良反应,且灌注疗程长达一年,频繁插入导尿管导致患者疼痛、尿路感染和出血等症状。其次,膀胱灌注药物失效后,如果缺乏二线治疗方案,只能接受全切,长期佩戴尿袋;而目前全球仅有帕博利珠单抗获得FDA批准用于部分原位癌(CIS)的NMIBC的二线疗法,指南显示CIS仅占NMIBC的10%。第三,目前我国临床使用最为广泛的白光膀胱镜检查有一定局限性,往往难以发现微小的乳头状肿瘤或者扁平的CIS,造成肿瘤漏检导致复发风险大增;且传统膀胱硬镜不但舒适性差,重复使用还易出现交叉感染。

由于上述临床缺口的存在,膀胱癌市场存在快速增长可能。据弗若斯特沙利文统计,2020年全球膀胱癌市场规模为38亿美元,国内市场规模为17亿人民币,随着满足临床需求缺口的新诊疗手段逐渐推向市场,到2030年全球膀胱癌市场规模将达到151亿美元,国内市场将达到157亿人民币,CAGR分别为14.8%和28.9%。

为全面拥抱市场机遇,亚虹医药在膀胱癌领域的布局是诊疗一体化,包括诊断、治疗和全病程管理。在治疗方面,亚虹医药所开发的II型甲硫氨酰氨肽酶(MetAP2)抑制剂唯施可®不但是全球唯一在研的一线单药口服治疗NMIBC的药物,还有联合应用的临床研究正在进行,包括与BCG灌注联用治疗NMIBC、以及联用百泽安®作为MIBC术前新辅助治疗,一举三得;且下一代具有缓控释特性的MetAP抑制剂APL-1501也已开展临床研究。在诊断方面,亚虹医药通过推动新型显影剂海克威®结合蓝光膀胱镜的国内临床开发,未来可显著提升膀胱癌的检出率;同时,引入更舒适无交叉感染风险的UroViu一次性膀胱镜系统。在全病程管理方面,亚虹医药自主搭建“泌医荟”线上平台,将线上疾病管理与线下医院科室诊疗服务一体化结合。

从以上宫颈癌前病变和膀胱癌的候选诊疗方案可以看出,亚虹医药始终紧抓临床空白点寻求突破。而当前肿瘤市场竞争态势下,创新疗法卡位战的关键是临床优势。

卡位——临床优势是市场竞争根基

去年9月,希维她®的一项国际多中心Ⅲ期临床试验达到主要研究终点,预计于今年第二季度提交NDA。此前研究数据表明,分级为CIN2的HSIL患者经希维她®最后一次治疗3-6个月后,用药组相比对照组携带HPV的比例极大下降。

宫颈癌前病变领域的国内外在研新药数量均不多。开展国际多中心Ⅲ期临床的完全无创产品仅有希维她®一款;相比国内另一款竞品光动力药物,希维她®药物活性成分的透皮吸收性显著更强,并适用于所有HPV亚型感染的人群,范围更广,且药械一体化的设计更便于宫颈的给药和吸收;而同样处于III期临床的DNA基因治疗疫苗,使用时需肌肉注射,并依赖外部设备电脉冲仪进行细胞内递送,给药便利性较差,且临床试验周期较长。希维她®差异化优势较大。

唯施可®通过抑制MetAP2靶点杀伤肿瘤细胞,核心特点是口服后快速富集于尿液,在膀胱中有较高浓度的蓄积,对正常组织影响小。在此前一项口服唯施可®单药用于治疗复发高危NMIBC的中国Ⅱ期临床试验中,39例化疗灌注复发患者经唯施可®治疗后12个月的无复发率为51.3%,显著高于历史研究数据中化疗灌注35%的无复发率,达到了主要疗效终点指标,且安全性优于化疗灌注类药物。相比之下,其他在研创新药物几乎都只开发针对BCG灌注复发后的二线疗法,与我国行切除术后绝大多数采用化疗灌注的现状不符,唯施可®一线单药疗法在进行关键性临床研究,差异化优势明显。

另外,23年9月,唯施可®与百泽安®联合新辅助治疗MIBC的II临床试验完成期中分析并取得积极结果。该项成果意义在于,当前MIBC常用化疗药物为吉西他滨+顺铂,由于膀胱癌患者可能存在肾功能不全,而顺铂主要通过肾脏代谢,约30%-50%的患者对顺铂不耐受,唯施可®给这部分人群带来全新治疗前景。

海克威®是目前全球唯一获批的辅助膀胱癌诊断或手术的显影剂类药物,23年8月,海克威®国内Ⅲ期临床试验已达到主要研究终点。对比海克威®结合蓝光膀胱镜与传统白光膀胱镜,各条件下额外检出一个病灶比例均高于20%,检出效果存在代际差异。

在多款泌尿生殖系统肿瘤产品已取得临床优势并纷纷冲刺新药上市的情况下,亚虹医药迈开了矩阵式商业化步伐。

蝶变——矩阵式奔赴全球视角下的商业化

23年上半年,亚虹医药引入了靶向药物迪派特和欧优比。中国临床肿瘤学会推荐迪派特作为晚期肾癌一线标准治疗方案,推荐欧优比作为乳腺癌术后强化辅助治疗。两款药物均为口服片剂且纳入医保报销,23年已给公司带来收入贡献。

从宫颈癌到乳腺癌,从膀胱癌到肾癌,未来还可能渗透到其他泌尿生殖系统肿瘤,亚虹医药希望在目标市场行销时形成产品矩阵,药物品类的增加可以提升销售收入并明显降低边际销售成本。这是当下创新药企普遍采取的市场策略,此前两家肺癌领域靶向药企达成推广合作,也是为了降本增效。

此外,亚虹医药在研管线距离上市还有一小段路要走,而市场、销售团队的组建、磨合、试水也需要时间。启动迪派特和欧优比的销售,可以完美利用这一时期为希维她®、唯施可®、海克威®的国内上市做好充分准备。当客户基础建立起来,不同产品之间就可以发挥协同作用,新产品上市后立刻进入爆发期。

根据西南证券预测,希维她®治疗HSIL适应症如果获批上市后价格为单次8000元/两次1.6万元,纳入国家医保目录后价格调整为单次4000元/两次8000元,前五年销售收入可能分别达到0.1、3.6、7、13.4和16.7亿元。为最大程度挖掘女性健康产品的商业价值,亚虹医药于2024年1月成立女性健康事业部。

之前已谈及,希维她®和唯施可®都具有全球同类首创潜力。依托三大核心技术平台,即靶向免疫调节正常化、前药和精准药物递送和基于分子片段组装的靶向蛋白降解,亚虹医药已建立起源头创新能力,全球新项目仍在不断产生。23年8月举办的半年报业绩会上,潘柯直言亚虹医药的产品管线具有全球竞争力,未来出海将考虑以欧美市场为主。

从临床研究地域就可看出亚虹医药的提前布局,希维她®拥有国际化的III期临床数据,唯施可®与BCG灌注联用治疗NMIBC、联用百泽安®作为MIBC术前新辅助治疗均在美国进行临床开发,新一代MetAP抑制剂APL-1501临床一期在澳大利亚举办,考虑价格和人数,国际市场规模何止国内市场的十倍。亚虹医药现金储备近20亿元人民币,足以支持核心管线在海外上市,高额授权交易或许也在推进中。

对于泥泞中前行的中国创新药企们,成为默沙东、辉瑞、礼来这样庞然巨物的梦想固然值得称赞,但考虑当前竞争环境,先谋求在细分领域披荆斩棘更具可操作性,并且要避免PD-1免疫疗法或减肥药领域那种蜂拥而上的现象再次出现。亚虹医药正在以专科、专注、专业的态度聚焦自身优势领域开疆拓土,很可能会成为突破内卷的重要范例。基于对未来发展的强烈信心,亚虹医药近期回购了18.28万股股份,同时公司高层也进行了增持。

创新药本身存在开发风险,科创板药企在具有全球同类首创开发能力的同时也需要直面这些风险。叠加全球商业环境现实、国内经济步入下行周期和市场悲观情绪,医药板块近期整体表现不佳在情理之中。但庞大人口基数和老龄化带来的诸多医疗需求是客观存在的,只要精确瞄准临床需求缺口,能够以数据说明临床优势,再辅以合适的商业化策略,未来依旧可期。

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